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研究紹介


 
倉原(海)琳 (KURAHARA (HAI) Lin)
研究テーマ
現在以下の2つの研究テーマについて、transient receptor potential (TRP)チャネルについての研究を進めている。
研究テーマ その1
 「TRPチャネルを標的とした消化管線維化狭窄の予防・治療薬開発」
 クローン病(CD)や潰瘍性大腸炎(UC)などの炎症性腸疾患(IBD)は、自己免疫異常に起因する難治性疾患である。IBDは、若年で発症し頑固な下痢や便秘を繰り返す経過を辿ることから、長年に亘って生活の質を劣化させる難治性の疾患として問題になっている。抗TNFα抗体療法は現在最も注目されているIBDの治療法であり、炎症の抑制に顕著な効果を示すが、線維化による腸狭窄が大きな問題として残る。 また、大腸癌の術後合併症には狭窄(線維化)に対する治療が必要な場合が多く、患者のQOLを低下させる大きな要因となっている。現在は外科切除か内視鏡的バルーン拡張術が主な治療法である。したがって、この線維化対する薬物治療法の開発は重要な課題と考えられる。
 筋線維芽細胞は線維芽細胞の亜種であり、消化管粘膜上皮下の部分に分布し、消化管障害の初期に種々のサイトカインや成長因子に応答して病変部へ遊走し創傷治癒に寄与する。その過剰反応が慢性腸病変の線維化に関わる。組織線維化の過程において間質に形成された線維芽細胞/筋線維芽細胞がextracellular matrixの産生に中心的な役割を担う。
 
 
 我々は種々の物理化学刺激により活性化されるTRPチャネルファミリーに着目してきた。筋線維芽細胞において炎症・線維化に関わる分子の多くは転写因子NF-κBにより発現が制御され、そしてTRPC1を介するCa2+流入はNF-κBの核移行・PGE2産生を抑制する働きがあることが明らかとなった(Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011 301(2): G356-67)。また、消化管筋線維芽細胞に発現するTRPC6チャネルが線維化サイトカインTGF-β1、IL-13、IL-17によって発現が促進され、平滑筋型アクチン(α-SMA)ストレスファイバーの形成に重要であり、筋線維芽細胞からのコラーゲン・IL-10・IL-11産生を強く抑制することを報告してきた (Inflammatory Bowel Diseases 2015 Mar; 21(3): 496-506.) 。
 
TRPファミリーの中で、TRPA1チャネルは消化管筋線維芽細胞において発現が最も多く、その活性化によって抗線維化作用が認められた。2015年現在、食品成分ライブラリーからTRPA1活性化物質による抗線維化作用成分をスクリーニング中であり、消化管狭窄予防・治療薬(内服薬・浣腸薬)の開発を目指す。  
 研究テーマ その2
「血管内皮細胞の内皮間葉転換(EndMT)過程におけるTRPチャネルの役割」
  EndMT (endothelial-mesenchymal transition): 血管内皮細胞がTGF-βなどの刺激により平滑筋細胞様の間葉系細胞へ分化すること。EndMTは動脈硬化における血管内膜の肥厚や肺高血圧症などの病態生理、または癌の進展や転移との密接に関与することが知られている。EndMTの過程における平滑筋型アクチン・ストレスファイバーの構築について、血管内皮に多く発現が見られるTRPM7チャネルが関与することを見出した
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 業績
 原著論文・総説・著書
 Kurahara LH*, Sumiyoshi M, Aoyagi K, Hiraishi K, Nakajima K, Nakagawa M, Hu Y, Inoue R / Intestinal myofibroblast TRPC6 channel may contribute to stenotic fibrosis in Crohn’s disease. Inflammatory Bowel Diseases, 21(3):496-506, 2015 *責任著者
 Kawarabayashi Y, Hai L, Honda A, Horiuchi S, Tsujioka H, Ichikawa J, Inoue R : Critical role of TRPC1-mediated Ca2+ entry in decidualization of human endometrial stromal cells (contributed equally). Mol Endocrinol. 26(5): 846-858, 2012
 Hai L, Kawarabayashi Y, Imai Y, Honda A, Inoue R : Counteracting effect of TRPC1-asscoiated Ca2+ influx on TNFα-induced COX-2-dependent prostaglandin E2 production in human colonic myofibroblasts. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011 301(2): G356-67, 2011
  Inoue R, Jensen LJ, Jian Z, Shi J, Hai L, Lurie AI, Henriksen FH, Salomonsson M, Morita H, Kawarabayashi Y, Mori M, Mori Y, Ito Y : Synergistic activation of vascular TRPC6 channel by receptor and mechanical stimulation via phospholipase C / diacylglycerol and phospholipase A2 / omega-hydroxylase / 20-HETE pathways. Circ Res. 104(12): 1399-1409, 2009
 Hatae J, Takami N, Lin H, Honda A, Inoue R : 17beta-Estradiol-induced enhancement of estrogen receptor biosynthesis via MAPK pathway in mouse skeletal muscle myoblasts. J Physiol Sci. 59(3):181-90, 2009
 Mitasikova M, Lin H, Soukup T, Imanaga I, Tribulova N : Diabetes and thyroid hormones affect connexin-43 and PKC-epsilon expression in rat heart atria. Physiol Res. 58(2) : 211-7, 2009
 井上隆司、海琳、波多江純真 : 血圧調節とTRPチャネル: 自律神経, 46, 198-204, 2009
 Takahashi S, Lin H, Geshi N, Mori Y, Kawarabayashi Y, Takami N, Mori MX, Honda A, Inoue R : Nitric oxide/cGMP/protein kinase G pathway negatively regulates vascular transient receptor potential channel TRPC6. ( contributed equally) J Physiol. Lond. 586 (Pt 17): 4209-23, 2008
 Lin H, Mitasikova M, Dlugosova K, Okruhlicova L, Imanaga I, Ogawa K, Weismann P, Tribulova N : Thyroid hormones suppress ε-PKC signalling, down-regulate connexin-43 and increase lethal arrhythmia susceptibility in non-diabetic and diabetic rat hearts.? J Physiol. Pharmacol. 59(2): 271-85, 2008
 井上隆司、本田啓、海琳 : 心血管TRPチャネルをめぐる病態生理の新展開ー心血管リモデリングとTRPチャネル, 蛋白質核酸酵素 53(7): 844-53, 2008
  Inoue R, Hai L, Honda A : Pathophysiological implications of transient receptor potential channels in vascular function. Curr Opin Nephrol Hypertens. 17(2): 193-8, 2008
  Imanaga I, Matsumura K, Mayama T, Ogawa K, Lin H : Remodeling of cardiac gap junction connexin 43 and arrhythmogenesis. Jpn. J. Electrocardiology, 27(3) : 204-215, 2007
 Mayama T, Matsumura K, Lin H, Ogawa K, Imanaga I : Remodelling of cardiac gap junction connexin 43 and arrhythmogenesis. Exp Clin Cardiol, 12(2) : 67-76, 2007
 Harada K, Lin H, Endo Y, Fujishiro N, Sakamoto Y, Inoue M : Subunit composition and role of Na+,K+TPasesin ventricular myocytes. J Physiol Sci. 56(1): 113-121. 2006
 Lin H, Ogawa K, Imanaga I, Tribulova N : Alterations of connexin 43 in the diabetic rat heart. Adv. Cardiol. 42: 243-254, 2006
 Lin H, Ogawa K, Imanaga I, Tribulova N : Remodeling of connexin 43 in the diabetic rat heart. Mol. Cell. Biochem. 290 (1-2): 69-78, 2006
 Matsumura K, Mayama T, Lin H, Sakamoto Y, Ogawa K, Imanaga I : Effects of cyclic AMP on the function of the cardiac gap junction during hypoxia. Exp. Clin. Cardiol. 11(4) : 286-293, 2006
 Lin H, Ozaki S., Fujishiro N., Takeda K., Imanaga I, Prestwich GD, Inoue M : Subunit composition and role of Na+,K+-ATPases in adrenal chromaffin cells. J Physiol Lond. 564(1): 161-172, 2005
  Imanaga I, Lin H, Ogawa K, Mathumura K, Mayama T : Phosphorylation of connexin in functional regulation of the cardiac gap junction. Exp. Clin. Cardiol. 9(3): 161-164, 2004
  Inoue M, Lin H, Imanaga I, Ogawa K, Warashina A : InsP3 receptor type 2 and oscillatory and monophasic Ca2+ transient in rat adrenal chromaffin cells. Cell Calcium 35: 59-70, 2004
  Imanaga I, Lin H, Ogawa K : Remodeling of gap junction connexin in atrial and ventricular fibrillation. Advances in electrocardiology, 2004
 今永一成、海琳、小川皓一 : 心筋ギャップ結合コネキシン43の機能制御機構. 日本臨床生理学会雑誌 34(1): 39-40, 2004
 今永 一成、海琳、上原 明 : 心筋gap junction機能調節「Gap junctionと循環器疾患」 医学のあゆみ204(12): 829-836, 2003
  Imanaga I, Hirosawa N, Lin H, Sakamoto Y, Matsumura K, Mayama T: Ed by DeMello W C, Janse MJ, Phosphorylation of connexin43 and regulation of cardiac gap junction. In Heart Cell Coupling and Impulse Propagation in Heart and Disease. Kluwer Academic Publisher, Boston, Chap. 7: 185-205, 2002 [著書]
  Imanaga I, Hirosawa N, Lin H, Sakamoto Y, Matsumura K, Mayama T: Phosphorylation of connexin43 and regulation of cardiac gap junction? Heart Cell Coupling and Impulse Propagation in Heart and Disease. 7: 185-205, 2002  [著書]
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 シンポジウム・学会発表 (筆頭演者として発表したもの)
 倉原(海)琳、住吉美保、青柳邦彦、平石敬三、井上隆司 : クローン病線維化狭窄における筋線維芽細胞TRPC6の役割 / 第88回日本薬理学会年会[公募シンポジウム] / 2015年3月 / 名古屋
 倉原(海)琳、平石敬三、住吉美保、青柳邦彦、井上隆司 : 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会 合同大会[公募シンポジウム]/ クローン病線維化狭窄における筋線維芽細胞TRPチャネルの治療標的としての可能性 / 2015年3月 / 神戸
 倉原(海)琳、住吉美保、青柳邦彦、平石敬三、井上隆司 : 大建中湯の抗線維化・抗狭窄作用における消化管筋線維芽細胞TRPA1の役割 /第67回日本薬理学会西南部会 / 2014年11月 / 北九州
 倉原(海)琳、住吉美保、青柳邦彦、平石敬三、井上隆司 : 大建中湯の抗線維化狭窄作用に関わる消化管筋線維芽細胞TRPA1の分子機序 / 第56回日本平滑筋学会総会 / 2014年8月 / 横浜
 倉原(海)琳、住吉美保、青柳邦彦、平石敬三、井上隆司 :クローン病線維化狭窄の病態形成におけるTRPチャネルの役割 / 第10回 TRP研究会 / 2014年6月 / 岡崎
 Kurahra Lin-Hai, Sumiyoshi M, Hung H, Aoyagi K, Inoue R : Significant contribution of TRPC6-mediated Ca2+ influx tot the pathogenesis of Crohn's disease fibrotic stenosis/ 第91回日本生理学会大会 / 2014年3月 / 鹿児島
 倉原 琳、住吉美保、青柳邦彦、井上隆司: 大建中湯が消化管筋線維芽細胞TRPA1の発現・機能に及ぼす影響 / 第64回西日本生理学会 / 2013年10月 / 福岡 
 倉原 琳、住吉美保、青柳邦彦、井上隆司: 消化管筋線維芽細胞TRPCチャネルによる炎症・線維化狭窄の制御機構 /  第55回日本平滑筋学会総会:若手の会設立記念シンポジウム / 2013年8月 / 旭川
 Kurahara Lin-Hai, Sumiyoshi M, Inoue R : Involvement of TRPC channel in fibrogenic stenosis and inflammation in human intestinal myofibroblast. / The 37th International Congress of Physiological Sciences (IUPS2013) / 2013年7月/ Birmingham, UK
 Kurahara Lin-Hai, Sumiyoshi M, Inoue R : Intestinal myofibroblast TRPC4, C6 channels confer fibrogenic potential for human stenosis / 第90回日本生理学会大会 / 2013年3月 / 東京
 Kurahara Lin-Hai, Sumiyoshi M, Inoue R : Involvement of TRPC6 channel in fibrogenic stenosis in human intestinal myofibroblast / 第86回日本薬理学会大会 / 2013年3月 / 福岡
 Kurahara Lin-Hai, Sumiyoshi M, Inoue R : 線維化促進因子TGF-β1下流における消化管筋線維芽細胞TRPC4,C6チャネルの役割 / 第63回西日本生理学会 / 2012年10月 / 大分 
 Kurahara Lin-Hai, Sumiyoshi M, Inoue R : 炎症性腸疾患線維化狭窄における消化管筋線維芽細胞TRPC4,C6チャネルの役割 / 第54回日本平滑筋学会総会ミニシンポジウム / 2012年8月 / 東京 
 倉原(海)琳、瓦林靖広、本田啓、市川純、井上隆司 : ヒト子宮内膜間質細胞の脱落膜化過程におけるTRPC1の役割 / 第8回 TRP研究会 / 2012年6月 / 岡崎
 Kurahara Lin-Hai, Inoue R : Intestinal myofibroblast TRPC channels confer fibrogenetic potential for human stenosis. 第89回日本生理学会大会/ 2012年3月/ 松本
 Kurahara Lin-Hai, Kawarabayashi Y, Honda A, Inoue R: Counteracting effect of TRPC1 mediated store-operated Ca2+ influx on TNFα-induced COX-2-dependent prostaglandin E2 production in human colonic myofibroblasts . 第10回日韓シンポジウム/ 2012年2月/ 韓国慶州
 Hai L, Inoue R: 腸管狭窄線維化の進行における消化管筋線維芽細胞TRPチャネルの役割, 第62回西日本生理学会/ 2011年10月 / 佐賀
 Hai L, Kawarabayashi Y , Honda A, Inoue R: 消化管筋線維芽細胞におけるTRPC1/SOC/NF-κBシグナル伝達を介したCOX-2発現の制御. 第87回日本生理学会大会・シンポジウム / 2010年5月 / 盛岡
 Hai L, Kawarabayashi Y, Honda A, Inoue R: 消化管筋線維芽細胞におけるTRPC1/SOC/NF-κBシグナル伝達を介したCOX-2発現の制御. 第83回日本薬理学会/ 2010年3月 / 大阪
 Hai L, Jian Z, Takahashi S, Honda A, Mori M, Inoue R: NO/cGMP/PKGによる血管受容体作動性TRPC6チャネルの活性化調節分子機構. 第19回日本循環薬理学会/ 2009年11月27日 / 京都
 Hai L, Kawarabayashi Y, Honda A, Inoue R: Counteracting effect of TRPC1-associated store-operated Ca2+ influx on TNFαinduced COX-2-dependent PGE2 production in human colonic myofibroblasts. IUPS第36回国際生理学会 / 2009年7月26-8月1日 / 京都
 Hai L, Kawarabayashi Y, Honda A, Inoue R : 消化管筋線維芽細胞におけるTRPC1の役割;第60回西日本生理学会 / 福岡
 Hai L, Kawarabayashi Y, Honda A, Inoue R : Tumor Necrosis Factor-α induces TRPC1 expression and store-operated Ca2+ entry in human colonic myofibroblast cell line CCD-18Co. 第85回日本生理学会大会 / 2008年3月25-27日 / 東京
 Hai L, Kawarabayashi Y, Honda A, Inoue R : Counteracting effect of TRPC1-associated store-operated Ca2+ influx on TNFalpha induced COX2-dependent PGE2 production in human colonic myofibroblasts. 第4回RP研究会 / 2008年6月6日 / 岡崎生理学研究所
 Hai L, Honda A, Inoue R : Functional analysis of TRP isoforms expressed in human colonic myofibroblast cell line CCD-18Co. 第84回日本生理学会大会 / 2007年3月20-22日 / 大阪
 Hai L, Honda A, Inoue R : 大腸由来筋線維芽細胞CCD-18CoにおけるTRP蛋白質の機能解析. 第80回日本薬理学会年会 / 2007年3月14-16日 / 名古屋
 Hai L, Honda A, Inoue R : ヒト筋線維芽細胞株CCD-18CoにおけるTRP蛋白質発現とその機能 - 消化管炎症との関連. 第49回日本平滑筋学会総会 / 2007年7月4-6日 / 橿原
 Hai L, Honda A, Inoue R : Functional analysis of TRP isoforms expressed in human colonic myofibroblast cell line CCD-18Co. 第3回TRP研究会 / 2007年7月19日 / 岡崎生理学研究所
 Hai L, Honda A, Inoue R : ヒト筋線維芽細胞におけるTRP蛋白質の発現と機能ーTNFα誘発性PGE2産生との関連. 第1回トランスポーター研究会九州部会 / 2007年11月24日 / 熊本
 Hai L, Imanaga I, Ogawa K, Inoue R : Lysosomal degradation may accelerate down-regulation of cardiac gap junction protein Connexin-43(Cx43) via protein kinase C(PKC)- mediated hyper-phosphorylation. 第83回日本生理学会大会 / 2006年3月28-30日 / 群馬
 Hai L, Imanaga I, Ogawa K : Down-regulation of cardiac Gap Junction protein connexin-43(Cx43) via protein kinase C(PKC)-mediated hyper-phosphorylation in type 1 and 2 diabetic hearts. Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies (FAOPS) / 14-18 October, 2006 / Seoul
 Hai L, Honda A, Inoue R : Molecular basis for calmodulin-dependent kinase U- mediated regulation of the vascular receptor operated Ca2+ entry channel TRPC6. 第2回TRP研究会 / 2006年6月12日 / 岡崎生理学研究所
 Hai L, Honda A, Inoue R : 大腸由来筋線維芽細胞CCD-18CoにおけるTRP蛋白質発現パターンと機能解析. 第57回西日本生理学会 / 2006年10月27-28日 / 宮崎
 海琳、今永一成、小川皓一 : 心筋細動発生におけるギャップ結合のリモデリングの意義. 第82回日本生理学会大会 / 2005年5月18-20日 / 仙台
 Hai L, Ogawa K, Imanaga I : AngiotensinU-induced remodeling of the cardiac gap junction connexin 43 and arrhythmogenesis. 心筋代謝研究会 / 2005年7月16-17日 / 浜松
 Hai L, Imanaga I, Ogawa K : Activation of PKC in the diabetic heart. The 5th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Science, and Cardiac and Smooth Muscle / 22-24 July, 2005 / Kitakyusyu
 海琳, 今永一成, Tribulova N : 糖尿病心筋におけるCx43のRemodeling. 第4回コネキシン研究会 / 2005年12月16-17日 / 京都
 海琳、今永一成、中村友紀、小川皓一 : 糖尿病ラット心筋におけるギャップ結合構成コネキシン43(Cx43)の異常. 第14回日本病態生理学会大会 / 2004年1月23-24日 / 東京
 Hai L , Imanaga I, Ogawa K : PKCε-mediated phosphorylation of Cx43 of cardiac gap junction in the diabetic heart. International Society for Heart Research (ISHR) / 7-11 August, 2004 / Brisbane, Australia
 Hai L, Imanaga I, Ogawa K : An activation of PKC makes the heart susceptible to arrhythmias with reference to the gap junction. International Society for Heart Research (ISHR) JAPAN SECTION / 23-25 November, 2004 / Yamanashi, Japan
 海琳、今永一成、中村友紀、小川皓一 : 心筋ギャップ結合調節機構におけるコネキシン43(Cx43)のリン酸化の意義. 第54回西日本生理学会 / 2003年10月17-18日 / 久留米
 海琳、今永一成: 心筋 Gap junction connexin 43 のリン酸化に対するcGMPの影響. 第53回西日本生理学会 / 2002年10月11-12日 / 鹿児島
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 研究費・助成金
 平成27〜29年度 文部科学省科学研究費補助金・基盤(C)(課題番号15K08978)「TRPA1チャネルを標的とした消化管狭窄治療薬のin vivoスクリーニング」 / 代表者
 平成27〜28年度 福岡大学総合科学研究チーム「筋線維芽細胞TRPチャネルを標的とした腸管狭窄薬物治療法の開発」/ 代表者
 平成26〜28年 福岡大学推奨研究プロジェクト「イオンチャネルの分子メカニズムとその病態生理」/ 代表者
 平成25〜26年度 文部科学省科学研究費補助金・若手(B)(課題番号:25860571)「大腸癌微小環境構築における筋線維芽細胞TRPC6の役割」 / 代表者
 平成24〜25年度 臨床研究奨励基金「大腸癌微小循環構築における筋線維芽細胞TRPC6の役割」/ 代表者
 平成22〜24年度 文部科学省科学研究費補助金・若手(B)(課題番号:22790677)「筋線維芽細胞を標的とした腸管狭窄薬物治療法の開発」 / 代表者
 平成24〜25年度 貝原守一医学振興財団 「筋線維芽細胞をターゲットとした腸管狭窄治療法の開発」/ 代表者
 平成23〜25年度 文部科学省科学技術人材育成補助事業「女性研究者研究活動支援事業」福岡大学次世代女性生命科学研究所
 
 研究受賞歴
 2014年 平滑筋学会ロゴマーク銀賞
 2012年度 福岡大学医学会賞
受賞論文:Hai L, Kawarabayashi Y, Imai Y, Honda A, Inoue R : Counteracting effect of TRPC1-asscoiated Ca2+ influx on TNFα-induced COX-2-dependent prostaglandin E2 production in human colonic myofibroblasts. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 301(2): G356-67
 2006年度 福岡大学医学会賞
受賞論文:Lin H, Ozaki S, Fujishiro N, Takeda K, Imanaga I, Prestwich GD, Inoue M : Subunit composition and role of Na+, K+-ATPases in adrenal chromaffin cells. J Physiol 564.1 161-172, 2005
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