本文へジャンプ

研究紹介


 
市川 純 (ICHIKAWA Jun)
ichikawaj@fukuoka-u.ac.jp
092-801-1011 (ext.3236)
研究テーマ
  受容体活性化チャネルおよびストア作動性カルシウムチャネルによる生体機能制御と分子メカニズム
カルシウムイオンは全ての細胞において情報伝達分子(セカンドメッセンジャー)として働き、筋収縮、分泌、増殖、転写因子活性化など様々な生体機能の制御を担っています。特に非興奮性細胞においてカルシウム流入を制御しているのは受容体活性化チャネル receptor-operated channelの主要な位置を占めるTRP(transient receptor potential)チャネル、およびストア作動性カルシウムチャネル store-operated Ca2+ channelであり、ホルモンやサイトカイン、あるいは物理的刺激によって開くこれらのチャネルはあらゆる生体機能制御に関わると言っても過言ではありません。またこれらのチャネルの変異・機能異常が様々な病態をもたらすことがわかっています。これらのチャネルが生理機能・病態に及ぼす役割およびチャネルの活性化機構に興味を持ち、現在以下のテーマで研究を行っています。
 
研究テーマ その1
 骨髄間質細胞の細胞周期制御におけるTRPチャネルおよびSTIM/Oraiチャネルの役割
 骨髄間質細胞 (bone marrow stromal cell, BMSC) は骨髄内壁に存在する細胞で、細網構造をとり血液細胞の支持と機能調節を行っていると考えられています。また、骨髄間質細胞自身も、骨・軟骨・脂肪細胞といった主に中胚葉系細胞へと分化する「幹細胞」を含んでおり、その扱いやすさから再生医療分野では最も臨床応用技術が進んでいる細胞です。骨髄間質細胞の増殖および分化、すなわち細胞周期制御機構の解明は重要な課題の一つですが、まだ不明な点が多く残されています。TRPチャネル、および近年ストア作動性カルシウムチャネルの分子実体として報告されたSTIM/Oraiチャネルと骨髄間質細胞の細胞周期制御との関連について検討したところ、これらの分子発現が細胞周期依存的に変動し積極的に細胞周期進行を制御していること、それらのチャネルによるカルシウム流入およびTRPC6チャネルを介したカチオン流入による膜電位の調節がカギとなっていることを明らかにしました(Ichikawa J et al., Br. J. Pharmacol. 171(23): 5280-5294, 2014)。今後はカルシウム流入だけでなく、膜電位のような電気的性質が細胞機能にどう関わるのかにも着目し、包括的に細胞周期制御機構を説明できるようになればいいと考えています。  
 
 研究テーマ その2
 受容体・機械的刺激の協同効果によるTRPC6チャネル活性化機構の解明を目標とした、巣状分節性糸球体硬化症の原因となるTRPC6チャネル変異の機能解析
  TRPC6チャネルは受容体刺激によって細胞内に産生されるジアシルグリセロールにより活性化されるカチオンチャネルですが、最近、TRPC6チャネル活性が受容体刺激と機械的刺激の協同効果により劇的に促進されることが明らかにされています(Inoue R et al., Circ Res, 104: 1399-1409, 2009、詳細は井上研究概要参照)。一方、重篤な蛋白濾過機能不全を呈する巣状分節性糸球体硬化症focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)は足細胞、基底膜、有窓型内皮細胞の複合体により形成される腎糸球体拡散障壁の構造破綻により濾過機能が損なわれる疾患であり、その遺伝的要因として、足細胞(ポドサイト podocyte :図参照)に発現する複数種類の蛋白質遺伝子(nephrin, podocin, phospholipase Cε, α-actinin-4, laminin-β2, TRPC6)の変異が報告されています。しかしFSGSをもたらすTRPC6変異体がどのようにして濾過機能の破綻を導くのかは不明です。腎糸球体壁は常に血管内圧がかかる場所であり、血液内の受容体活性化因子による刺激と血管内圧による機械的刺激が同時に起こっていると考えられます。そこで受容体・機械的刺激の協同効果によるTRPC6活性化の様子をFSGS変異体で検討したところ、変異体の一部に協同刺激に対する感受性が異なるものが見つかり、引き続き検討中です。
 このように、FSGSの原因となるTRPC6変異体の機能解析結果から得られた知見をもとに、受容体・機械的刺激の協同効果によるTRPC6活性化のメカニズムを探ろうとしています。
 
 top
 最近の研究業績
 論文・著書 (*=corresponding author)
  Hu Y, Duan Y, Takeuchi A, Hai-Kurahara L , Ichikawa J, Hiraishi K, Numata T, Ohara H, Iribe G, Nakayama M, Mori MX, Matsuoka S, Ma G, Inoue R : Uncovering the arrhythmogenic potential of TRPM4 activation in atrial-derived HL-1 cells using novel recording and numerial approaches. Cardiovasc. Res. 113: 1243-1255, 2017
  Ichikawa J*, Inoue R : TRPC6 regulates cell cycle progression by modulating membrane potential in bone marrow stromal cells. Br. J. Pharmacol. 171(23): 5280-5294, 2014
  Shi J, Geshi N, Takahashi S, Kiyonaka S, Ichikawa J, Hu Y, Mori Y, Ito Y, Inoue R : Molecular determinants for cardiovascular TRPC6 channel regulation by Ca2+/calmodulin-dependent kinase II. J. Physiol. 591(11): 2851-2866, 2013
  Inoue R, Duan Y, Hu Y, Ichikawa J : The pathophysiological implications of TRP channels in cardiac arrhythmia. In: "Cardiac Arrhythmias−New Considerations". Ed. Francisco R. Breijo-Marquez. InTech Review- Open Access Publisher, ISBN 978-953-51-0126-0, 2012
  Kawarabayashi Y, Hai L, Honda A, Horiuchi S, Tsujioka H, Ichikawa J, Inoue R : Critical role of TRPC1-mediated Ca2+ entry in decidualization of human endometrial stromal cells. Mol. Endocrinol. 26(5): 846-858, 2012
  Ichikawa J* : Serum-free medium with osteogenic supplements induces adipogenesis in rat bone marrow stromal cells. Cell Biol. Int. 34(6): 615-620, 2010
  Ichikawa J*, Gemba H : Cell density-dependent changes in intracellular Ca2+ mobilization via the P2Y2 receptor in rat bone marrow stromal cells. J. Cell Physiol. 219(2): 372-381, 2009
 top
 学会発表 (筆頭演者として発表したもの)
 市川 純、井上隆司 電気刺激パターンによって変動する骨髄間質細胞増殖促進分子の探索.(Microarray analysis of electrically-modulated molecules that regulate bone marrow stromal cell (BMSC) proliferation.) 第95回日本生理学会大会(高松)2018. 3. 28~30 J.Physiol.Sci. 68(Suppl.1): S114 (2018).
 市川 純、中川 緑、井上隆司 : 受容体刺激・機械刺激協動時のTRPC6-actin相互作用とcGMPによる影響.第68回西日本生理学会(福岡)2017.10.6~7
 市川 純、井上隆司 : 電気刺激は骨髄間質細胞の増殖を制御するTRPC6チャネル及び他の因子の発現パターンに影響しない. (Electrical stimulations do not affect theexpression patterns of TRPC6 and other effectors regulating bone marrow stromal cell(BMSC) proliferation.) 第94回日本生理学会大会(浜松)2017. 3. 28~30 J.Physiol.Sci. 67(Suppl.1): S82 (2017).
 市川 純、井上隆司 : 骨髄間質細胞に対する電気刺激は増殖および遊走に効果を及ぼす. (Electrical stimulations affect the proliferative and migratory potentials of bone marrow stromal cells (BMSCs).) 第93回日本生理学会大会(札幌)2016. 3. 22~24 J.Physiol.Sci. 66(Suppl.1): S159 (2016).
 市川 純、井上隆司 : 家族性巣状分節性糸球体硬化症の原因となるTRPC6チャネル変異体における受容体刺激・機械刺激応答に対するポドシンの影響. (Involvement of podocin on abnormal receptor-response and mechanosensitivity of mutant TRPC6 channels associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS).) 第92回日本生理学会大会(大阪)2015. 3. 21~23 J.Physiol.Sci. 65(Suppl.1): S216(2015).
 市川 純、井上隆司 : 家族性巣状分節性糸球体硬化症に関連したTRPC6変異によるCaチャネル機能亢進はアクチン骨格を介してcGMP/PKG系の活性化により抑制される. (Pathogenic activation of TRPC6 channel associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) mutations may be counteracted by the cGMP/PKG pathway through interaction with actin cytoskeleton.) 第88回日本薬理学会年会(名古屋)2015.3.18~20
  市川 純、井上隆司 : TRPC6による膜電位調節が骨髄間質細胞のストア依存性Ca2+流入と細胞周期進行を制御する. 第10回TRPチャネル研究会(生理学研究所、岡崎) 2014.6.5~6
  市川 純、井上隆司 :(シンポジウムオーガナイザーおよび発表)骨髄間質細胞の細胞周期進行におけるSTIM/OraiおよびTRPCチャネルの役割. (The roles of STIM/Orai and TRPC1/C6 channels in cell cycle progression of bone marrow stromal cells.) 第91回日本生理学会大会(鹿児島) 2014. 3. 16~18 J.Physiol.Sci. 64(Suppl.1): S28(2014). [シンポジウムタイトル:STIM/Oraiによる生体機能調節 Roles of STIM/Orai for physiological function. オーガナイザー:市川 純(福岡大学)、大洞将嗣(九州大学生体防御医学研究所)]
  市川 純、井上隆司 : 家族性巣状分節性糸球体硬化症の原因となるTRPC6チャネル変異体における受容体刺激・機械刺激応答の変化と細胞骨格およびポドシンの関連. (Abnormal receptor-response and mechanosensitivity of mutant TRPC6 channels associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) - involvement of cytoskeleton and podocin.) 第91回日本生理学会大会(鹿児島)2014. 3. 16~18 J.Physiol.Sci. 64(Suppl.1): S174(2014).
  市川 純、井上隆司 : 骨髄間質細胞の細胞周期制御におけるTRPC1/C6およびSTIM/Oraiの役割. 第64回西日本生理学会(北九州)2013.10.18~19 日本生理学雑誌 第76巻3号(Pt2): p80 (2014).
  Ichikawa J, Inoue R: The modulation of membrane potential by TRPC6 may regulate cell cycle progression of bone marrow stromal cells. The 11th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Sciences, and Cardiac and Smooth Muscles (September 4~7, 2013, Hamamatsu, Japan)
  Ichikawa J, Inoue R : TRPC1/C6 and STIM/Orai channels may regulate cell cycle progression of bone marrow stromal cells. The 37th International Congress of Physiological Sciences (IUPS2013), July 21-26, 2013, Birmingham, UK
  市川 純、井上隆司 : 骨髄間質細胞周期制御における膜電位の役割―TRPC6チャネル関与の可能性―(TRPC6-mediated membrane depolarization may regulate cell cycle progression of bone marrow stromal cells.) 第90回日本生理学会大会, 2013年3月27-29日、東京 (J.Physiol.Sci. 63 (Suppl.1) : S195, 2013)
  Ichikawa J, Inoue R : The role of TRPC1/C6 channels and STIM/Orai for cell cycle progression in bone marrow stromal cells. 2012 International Ion Channel Conference (IICC), August 24-27, 2012, Jeju, Korea
  市川 純、井上隆司 : 骨髄間質細胞の細胞周期進行に対するTRPC6チャネルの抑制的制御 (Negative regulation by TRPC6 of cell cycle progression in bone marrow stromal cells.) 第89回日本生理学会大会, 2012年3月29-31日、松本 (J.Physiol.Sci. 62 (Suppl.1) : S89, 2012)
  Ichikawa J, Inoue R : Correlation between Ca2+ influx channels expression and cell cycle stages in bone marrow stromal cells. BIT’s 4th Annual World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell-2011(招待講演) November 11-13, 2011, Beijing, China
  市川 純、井上隆司 : 骨髄間質細胞におけるTRPチャネルおよびSOCチャネルを介したカルシウム流入の細胞周期による変化 (Cell cycle-dependent changes of TRP- and SOC- regulated Ca2+ influx in bone marrow stromal cells.) 第88回日本生理学会大会/第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会, 2011年3月28-30, 横浜 (J.Physiol.Sci. 61(Suppl.1): S121, 2011)
  市川 純、井上隆司 : cGMP/PKG系の活性化は家族性巣状分節性糸球体硬化症と関連したTRPC6チャネル変異体の機能亢進を抑制する (Therapeutic implications of cGMP/PKG pathway in pathogenic activation of a mutant TRPC6 channel associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS).) 第84回日本薬理学会年会, 2011年3月22-24日, 横浜 (J. Pharmacol. Sci. 115 (Suppl.1): 81P, 2011)
  市川 純、井上隆司 : 巣状分節性糸球体硬化症の原因遺伝子となるTRPC6チャネル変異体は受容体刺激に対し過剰な応答を示す. 第63回日本薬理学会西南部会, 2010年11月26日, 鹿児島 (日本薬理学雑誌 第137巻3号:p40P, 2011)
  市川 純、井上隆司 : 巣状分節性糸球体硬化症の原因遺伝子となるTRPC6チャネル変異体の機能解析とアクチン骨格の関連. 第20回日本循環薬理学会, 2010年 11月11-12日, 札幌
  市川 純、井上隆司 : 巣状分節性糸球体硬化症の原因遺伝子としてのTRPC6チャネル変異体の機能解析. 第61回西日本生理学会, 2010年10月15-16日, 長崎(日本生理学雑誌 第73巻1号: p24, 2011)
  Ichikawa J, Inoue R : Functional elucidation of TRPC6 channel mutations associated with familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Sciences, and Cardiac and Smooth Muscles, November 25-27, 2010, Kagoshima, Japan
  Ichikawa J, Gemba H : Cell density-dependent changes in intracellular Ca2+ mobilization via the P2Y2 receptor in rat bone marrow stromal cells. The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS2009), July 27-August 1, 2009, Kyoto, Japan (J.Physiol.Sci. 59(Suppl.): p243, 2009)

その他の情報については、福岡大学研究者情報Webサイトにて公開(http://resweb2.jhk.adm.fukuoka-u.ac.jp/FukuokaUniv/R101J_Action.doで「市川 純」で検索)

 
 top